Зачем мужчинам эстроген

Эстрадиол, наиболее известный гормон группы эстрогенов, часто называют «женским гормоном». Однако он вырабатывается и в мужском организме, и мужчинам тоже необходим.

Если говорить о гормональных средствах, их репутацию в Америке, например, эксплуатируют продавцы таблеток и гелей, обещающих решить малопонятную проблему «низкого Т», то есть снижения уровня тестостерона (основного андрогена, который вырабатывают мужские яички).

Андрогены действительно дают мужскому телу энергию, из-за чего, собственно, синтетические андрогены сегодня принимают спортсмены и те, кто занимается бодибилдингом. Эти препараты помогают наращивать мышцы — впрочем, не без последствий, поскольку многие андрогены в организме превращаются в другие гормоны с собственными эффектами, которые могут быть долгосрочными, вредными и необратимыми. Корректировка уровня андрогенов влияет и на другие аспекты здоровья, поскольку биохимические пути половых гормонов пересекаются.

Обычно тестостерон называют «мужским гормоном», поскольку это преобладающий половой гормон у мужчин. Мы также знаем, что основной «женский гормон» — это эстрадиол, который вырабатывают в основном яичники. Однако не все знают, что и у мужчин, и у женщин есть оба гормона, и тестостерон, и эстрадиол.

Ключевое соединение, благодаря которому у мужчин образуется эстрадиол, — фермент ароматаза. Он превращает тестостерон в эстрадиол, преобразуя одно из четырех циклоалкановых колец в ароматическое. Ароматазу нашли в тканях мозга мужчин, семенниках, жировой ткани, кровеносных сосудах и коже. Кроме того, во многих клетках мужского организма есть рецепторы эстрогенов, и это означает, что женский гормон выполняет определенные функции, а не появляется, скажем, просто как побочный или промежуточный продукт биохимических реакций. Но что это за функции?

Независимо от того, девочка вы или мальчик, эстрадиол сыграл важную роль на самом раннем этапе вашей жизни. За определение пола эмбриона отвечает ген sry, расположенный в Y-хромосоме мужчин: этот ген кодирует специальный белок, который направляет развитие эмбриона по мужскому типу. В его присутствии из эмбриональных гонад развиваются семенники, если же его нет — яичники. В мужском эмбрионе уже во время внутриутробного развития семенники вырабатывают гормоны, в первую очередь тестостерон, которые управляют развитием мужских половых признаков — пениса, мошонки, предстательной железы. Гена sry нет, естественно, у эмбрионов девочек — у них нет Y-хромосомы. Но ген может «молчать» и у эмбриона мальчика, например, из-за мутации или полного отсутствия нужного участка в Y-хромосоме. Если этого гена нет или передача гормональных сигналов нарушена по другой причине (например, при синдроме нечувствительности клеток к андрогенам, который ранее назывался синдромом Морриса), то формируются женские гениталии, даже когда индивид имеет половые хромосомы XY.

Во время беременности все эмбрионы, независимо от их хромосомного пола, подвергаются воздействию эстрадиола из плаценты матери. Развивающийся мозг эмбриона нивелирует его влияние с помощью альфа-фетопротеина, который связывается с эстрадиолом в крови и не дает ему проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Напротив, тестостерон, вырабатывающийся в эмбрионе мужского пола, не связан с альфа-фетопротеином и может свободно проникать в мозг. В головном мозге тестостерон ароматизируется в эстрадиол, и, как ни парадоксально, именно он формирует участки мозга эмбриона по мужскому типу. Например, преоптическая область в гипоталамусе, которая контролирует мужское сексуальное поведение, у самцов крупнее, чем у самок.

У приматов за дифференциацию мозга по мужскому типу тестостерон отвечает напрямую. Однако, похоже, некоторое количество эстрадиола необходимо и человеку, чтобы получить полностью функциональную мужскую репродуктивную систему. У мужчин с редкой мутацией в гене ароматазы этот фермент неактивен; тестостерона в их организме достаточно, а эстрадиола мало или вообще нет. У таких мужчин фертильность снижена.

Эстрадиол влияет и на развитие других органов. Здесь опять придется вспомнить ароматаза-дефицитных мужчин, у которых нет в организме эстрадиола. Итальянские ученые Винченцо Рокира и Чезаре Карани недавно провели исследование, которое подтвердило, что эстрадиол очень важен для развития скелета (1). Ароматаза-дефицитные мальчики не отличаются от сверстников до периода полового созревания, но их скелет продолжает расти и потом, когда они становятся взрослыми. Поэтому для них характерен необычно высокий рост и непропорционально длинные конечности. Многие ароматаза-дефицитные мужчины страдают от боли в костях и деформации коленного сустава.

Менее заметны нарушения в обмене веществ и фертильности, но они тоже есть. Как правило, у этих мужчин нарушен обмен жиров и углеводов, повышенный риск диабета и заболеваний печени, мало сперматозоидов и снижена их подвижность. При лечении эстрадиолом кое-какие нарушения удается скомпенсировать, однако не все. Если эстрадиол назначают после полового созревания, производство спермы не улучшится, а уже выросшие длинные кости не удастся укоротить до нормального размера. Тем не менее при лечении эстрадиолом кости становятся толще и в конце концов перестают расти. Также приходит в норму уровень холестерина, восстанавливаются функции печени и метаболизм сахара. В одном случае после начала эстрадиоловой терапии у больного даже повысилось либидо, хотя, казалось бы, должно быть наоборот.

Итак, очевидно, что эстрадиол мужчинам нужен. Кстати, некоторые аномалии, наблюдающиеся у ароматаза-дефицитных пациентов, совпадают с теми, которые проявляются у мужчин с удаленными яичками. И это вполне логично, поскольку у этих людей не хватает не только тестостерона, но и эстрадиола, который из него образуется.

Есть данные, что эстрадиол может помочь сохранить либидо, хотя это его действие слабее, чем у тестостерона. Джоэл Финкелстайн и его коллеги из Гарвардского университета провели тщательное исследование, в котором одна группа мужчин с пониженным тестостероном получала только дополнительный тестостерон, а другая — тестостерон и ингибитор фермента ароматазы (то есть у второй группы из тестостерона не образовывался эстрадиол). Половое влечение было меньше у пациентов из второй группы (2).

Исследования половых гормонов приносят все больше доказательств, что тестостерон и эстрадиол часто действуют совместно, а не альтернативно. Две группы пациентов, участвовавших в одном из таких исследований, — это мужчины, которые получали лечение от рака предстательной железы, подавляющее выработку андрогенов, и транссексуалы, которые принимали гормоны, чтобы превратиться из мужчины в женщину. У тех и других тестостерон в организме практически отсутствовал, но при этом некоторым назначали эстроген, а другим нет (3). Естественно, субъективная оценка эффекта от лечения в этих двух группах различалась: снижение влечения к женщинам и потерю волос на теле мужчины, лечащиеся от рака, воспринимали с тревогой, а транссексуалы с удовлетворением.

Хотя строго контролируемых исследований в этой области все еще мало, очевидно, что гормональное лечение сильно воздействует на личность и настроение мужчины. Сказать, что они становятся менее агрессивными, — упрощение: история знает евнухов-военачальников и даже наемных убийц. Современные исследования говорят о том, что мужчины, принимая андрогеноподавляющие препараты, делаются более эмоциональными, чаще плачут. Согласно некоторым исследованиям, когда транссексуалы при этом получают эстрадиол, тревога и депрессия у них уменьшаются (хотя есть подозрения, что это может быть эффектом плацебо).

Как и многие женщины в менопаузе, больные раком предстательной железы, лишенные тестостерона, страдают от нарушения сна, жалуются на усталость. Есть данные, что эстрадиол может улучшить когнитивные функции у женщин. А лабораторные опыты Уибоу и Уосерсага доказывают, что этот гормон способствует активному бодрствованию кастрированных самцов крыс и помогает им восстановить нормальный сон. Возможно, эстроген может помочь и мужчинам в этом плане.

Итак, «женский» и «мужской» гормоны действуют сообща, и некоторое количество эстрогена в организме — норма для здорового мужчины, а больным, лишенным собственного гормона, его следует назначать. Конечно, здесь очень важен вопрос доз. И еще предстоит сделать немало исследований, чтобы разобраться, как именно добавленный извне эстроген влияет на взрослого мужчину.

Естественно, один из первых вопросов: безопасно ли такое лечение эстрогенами для мужчин?

Когда эра нехирургической гормонотерапии рака простаты только начиналась, пациентам давали высокие дозы синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (DES) для того, чтобы подавить выработку тестостерона организмом. Этот подход работал благодаря обратной связи — высокие концентрации андрогенов или эстрогенов подавляли нормальный сигнал от гипофиза к половым железам, производящим половые гормоны, и собственный тестостерон практически не синтезировался.

В 1960-х годах более 2000 больных раком простаты в США участвовали в исследовании, которое показало, что хирургическая и химическая кастрации (с DES) одинаково эффективны. Однако примерно каждый пятый пациент, принимающий DES, умер от сердечно-сосудистых заболеваний, чаще всего — из-за образовавшегося тромба. Это заставило искать альтернативные препараты для подавления половых гормонов, и в 1980 году появился другой класс синтетических гормонов — агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone releasing hormone agonists, или LHRH agonists). Говоря понятнее — это аналоги гормона, который вызывает высвобождение лютеинизирующего гормона; такой препарат запускает цепочку событий, в конечном счете приводящих к подавлению синтеза тестостерона. При их приеме ниже риск образования тромбов, в последнюю четверть века они стали основными препаратами для лечения прогрессирующего рака предстательной железы.

Многие врачи, помня историю с DES, неохотно назначают мужчинам эстрогены при любых обстоятельствах, хотя формы эстрогенной терапии, существующие сегодня, гораздо менее опасны. Высокий риск образования тромбов при приеме DES был связан со способом приема. Пациентам его назначали в таблетках, и он сразу попадал в печень, минуя общую систему кровообращения, и это повышало уровень факторов тромбообразования в крови. Сегодня эстрогены наносят на кожу или делают внутримышечные инъекции, поэтому риск образования тромбов значительно уменьшается.

Тем не менее нельзя утверждать, что лечение эстрогенами абсолютно безопасно. Некоторые исследования позволяют заподозрить, что эстроген сам по себе может способствовать разрастанию простаты или клеток молочной железы. Пока еще недостаточно доказательств, что эстрадиол провоцирует у мужчин рак простаты. Среди тысяч транссексуалов, превратившихся из мужчин в женщин и получавших высокие дозы эстрогенов, известно только девять случаев этого рака.

Еще одна грозная опасность — рак молочной железы: некоторые особо агрессивные формы этого рака стимулирует эстрадиол. У мужчин он встречается редко — примерно один случай на 100 000. Случаи рака молочной железы у мужчин, которых лечили эстрогеном, и даже у транссексуалов, принимавших его в высоких дозах, весьма немногочисленны. И все-таки, похоже, у больных раком простаты риск выше (1 из 7000), поэтому всех мужчин, длительно пьющих эстроген, надо регулярно обследовать.

Так или иначе, теперь мы знаем, что функция андрогенов и эстрогенов не только в том, чтобы делать человека мужчиной или женщиной. Конечно, роль тестостерона в жизни мужчины переоценить невозможно, но он правильно работает только в паре с эстрадиолом. Очередное свидетельство гармонии мужского и женского начал в природе, теперь на уровне физиологии и биохимии.

Вероника Благутина для журнала “Химия и Жизнь” по материалам статьи:
Erik Wibowo, Richard Wassersug. Estrogen in Men. American Scientist, 2014, 102, 6, 452–459, DOI:10.1511/2014.111.452.