Влияют ли гены на старость?

В издательстве “Альпина” вышла книга “Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться”. Ее написала Полина Лосева – биолог, научный журналист и популяризатор науки. В книге всё, что сейчас известно учёным о старости и долголетии. С разрешения издательства мы публикуем из нее отрывок про гены и продолжительность жизни.

Идею о том, что смерть может быть результатом работы некой программы, привнес в научную дискуссию в 1882 году немецкий зоолог, эмбриолог и эволюционный биолог Август Вейсман. Он рассудил, что смерть могла бы быть полезна, с одной стороны, чтобы избавлять популяцию от больных и слабых особей, освобождая место для более сильных, а с другой стороны, чтобы ускорять смену поколений. Так начала свою жизнь эволюционная теория старения.

Геронтологи до сих пор ее развивают, находя все новые и новые плюсы для организмов в программе старения и смерти. Эти плюсы могут выглядеть, например, так. Каждому виду в отдельности выгодно эволюционировать быстро. При этом многие черты, которые дают преимущество отдельным особям, развиваются долго и стоят дорого — это, в частности, интеллект и иммунитет. Несмотря на то что частично они определяются генами, основную роль в обоих случаях играет жизненный опыт. А поскольку опыт копится со временем, долго живущие особи будут всегда иметь преимущество перед молодыми и поколения начнут сменяться медленнее. Единственный способ этого избежать — включить программу старения, которая компенсирует преимущество долгожителей изнашиванием их тел.

Еще один плюс программы старения, возможно, заключается в том, что она помогает организму распределять энергию в изменчивых условиях. Программа работает только тогда, когда ресурсов много, и у животного есть возможность размножаться и быстро уступать место новому поколению. В условиях дефицита энергии программа выключается: если ресурсов для размножения недостаточно, значит, и уступать место в популяции некому. Таким образом, теория запрограммированного старения вобрала в себя теорию “тела на выброс”: чем лучше условия жизни, тем больше возможностей для размножения, тем больше энергии отбирают половые клетки и тем меньше ее достается “соме”, то есть остальному телу, которое постепенно деградирует.

О том, как такая программа могла бы реализоваться, пишут далеко не все приверженцы этой теории. Но сам факт ни у кого из них не вызывает сомнений, и программу смерти они считают логичным продолжением программы развития организма. Здесь, правда, стоит вспомнить, что развитие у всех происходит одним и тем же путем, за редкими исключениями, а вот стареют люди по-разному, становясь все более гетерогенными по всем параметрам.

Но сторонники программы старения готовы защищать свою точку зрения с помощью цифр: хоть половое развитие и запрограммировано, говорят они, но относительный разброс по времени начала менструаций у девочек — 8–13%. Прекращение менструаций — один из первых признаков старости, и здесь разброс по времени похож — 7–11%. И для времени смерти различия не намного выше — 16–21%. Так может быть, старение не так уж и гетерогенно и укладывается в одну программу?

Непосредственно механизм запрограммированного старения предложил в 1997 году Владимир Скулачев, специалист в области клеточного дыхания и один из создателей биоэнергетики, научной дисциплины, которая занимается обменом энергии в клетке. Скулачев обратил внимание на то, что у одноклеточных организмов — в частности, дрожжей — тоже встречается запрограммированная смерть, а механизмы ее схожи с апоптозом , клеточным самоубийством в организме млекопитающих. В обоих процессах участвуют белок р53, а также антиоксиданты и шапероны (белки — упаковщики белков). Поэтому Скулачев предложил считать гибель одноклеточных дрожжей и гибель отдельных клеток в многоклеточных организмах единым явлением и назвал его феноптозом.

Когда феноптоз не работает, клетка может справиться с поломками и свободными радикалами и остаться в живых. Когда феноптоз запущен, механизмы ремонта выключаются и начинают накапливаться те самые повреждения, которые приводят в конечном счете к старению или апоптозу клеток, а затем и к смерти организма. В этой теории находится место и онкологическим заболеваниям. Как только механизмы ремонта повреждений ослабевают, клетки перерождаются в опухолевые и убивают организм даже в отсутствие апоптоза. Поэтому Скулачев считает старение и рак следствиями одной программы и называет рак быстрым феноптозом, а старение — медленным, постепенным.

Программа старения и смерти, по Скулачеву, — это проявление альтруизма. Слабые организмы уступают место своим сильным собратьям, которые несут более выигрышные в данных условиях мутации. Эту логику можно применить не только к одноклеточным организмам, но и к крупным животным. Скулачев приводит в пример тихоокеанского лосося, который умирает сразу после того, как размножился, и тем самым, вероятно, освобождает место для развития своих потомков, а своим телом подкармливает беспозвоночных, которые тоже впоследствии станут пищей для следующего поколения.

Чтобы доказать, что программа старения действительно существует, необходимо привести примеры обратного — то есть случаи, в которых она не работает и старость не наступает. Если принять теорию феноптоза, то таких примеров должно быть немало: ведь механизмы клеточного ремонта очень разнообразны, и заставить их работать бесперебойно можно множеством способов. Первым в списке примеров у Скулачева значится, конечно, голый землекоп , чьи клетки гораздо более устойчивы к апоптозу , чем клетки других грызунов или человека, вероятно, благодаря поддержке длинных нитей гиалуроновой кислоты в межклеточном веществе. Вторыми следуют летучие мыши, которые, судя по всему, “сломали программу” ближе к корню и постоянно производят антиоксиданты . Что характерно, ни землекопы, ни летучие мыши, ни другие животные, которых относят к пренебрежимо стареющим, практически не болеют раком — и это подтверждает идею Скулачева о том, что рак и старение — явления одного рода.

Наконец, если программа существует, то ее можно выключить искусственно. Например, самцы австралийской бурой сумчатой мыши, как и лососи, погибают вскоре после спаривания. Оказалось, что для того, чтобы вызвать у них скорую смерть, достаточно феромонов самки, а если кастрировать или изолировать самцов, то можно продлить им жизнь до уровня самок. Того же эффекта можно достичь и посредством манипуляций с генами: выключения одного-единственного гена бывает достаточно, чтобы продлить жизнь дрозофилы или нематоды C. elegans в 4–10 раз. С позвоночными, правда, такого эффекта достичь не удается — даже мыши, на которых уже перепробовали все, пока дольше четырех лет не живут.

Что же касается людей, то у них признаков программы старения еще меньше, чем у экспериментальных животных. Мы не умираем после размножения в одночасье, нет среди нас и долгоживущих “мутантов”. Тем не менее сторонники теории запрограммированного старения не теряют надежды и продолжают поиски программы в наших генах.

С людьми в этом смысле все куда сложнее, чем с животными. Нельзя просто взять человека, отключить у него какой-нибудь ген и посмотреть, будет он жить дольше или нет. Нельзя скрещивать людей избирательно, чтобы получить у их детей интересующую ученых комбинацию генов. Поэтому приходится рассчитывать на то, что на земном шаре естественным путем уже скопилось достаточно разных генетических комбинаций, чтобы найти среди них какую-нибудь закономерность.

Основной метод, который для этого используют сейчас, — это полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). Ученые собирают последовательность геномов разных людей, а затем ищут связь между продолжительностью их жизни и отличиями в последовательности отдельных генов. Иными словами, пытаются построить модель, которая позволила бы предсказать срок жизни человека на основе тех вариантов генов, которые он несет в своих клетках.

Для этого нужна большая выборка — в тысячи, а лучше сотни тысяч людей. За ней ученые обычно обращаются в биобанки — это базы данных, которые составлены по результатам многолетних исследований. Обычно такие исследования преследуют совсем другую цель — например, соотнести образ жизни с риском развития болезней, — но заодно собирают у участников множество анализов, включая генетические. Поэтому в каждом банке можно найти информацию не только о продолжительности жизни людей и их генотипе, но и о множестве деталей их биографии. Но поскольку действительно больших банков не так много и собирают их в основном в развитых странах, то результаты, которые ученые с их помощью получают, несколько перекошены — например, мы уже немало знаем о генах, которые связаны с долгой жизнью у британцев и исландцев, а вот у народов Азии и Африки закономерности могут оказаться совсем другими.

Тем не менее таких исследований уже было немало, и на их основе можно сделать два важных вывода. Первый — оптимистичный: долголетие определенно наследуется. Это, конечно же, не новость: давно известно, что существуют целые семьи долгожителей — в тех же “голубых зонах”. Теперь этому есть и официальные подтверждения: у потомков долгожителей, например, на 62% ниже риск смерти от всех причин, чем у контрольной группы того же года рождения, на 71% ниже риск смерти от опухолей и на 85% — от болезней сердца.

Но есть и пессимистичный вывод: единого “гена долголетия” или даже группы таких генов, судя по всему, не существует. Даже оставив в стороне случаи смерти от внешних причин и случайных заболеваний вроде эпидемий, мы не можем утверждать, что продолжительность жизни определяется только генами. Не можем мы и сказать, что долголетие напрямую от них зависит — если только речь не идет о мутациях, которые достоверно сокращают жизнь, вроде прогерии.

Поэтому сейчас принято говорить не о зависимостях, а о корреляциях, то есть статистических связях долголетия с теми или иными вариантами генов. И когда мы видим сообщение о том, что вариант номер 25 гена А коррелирует с долгой жизнью, не стоит радоваться раньше времени. Из этого факта, например, не следует, что если человек исправит ген А в своих клетках на нужный вариант (а это рано или поздно станет возможным), то обязательно проживет дольше, чем мог бы со своим исходным вариантом гена. Корреляция — это не причинно-следственная связь, а некоторая статистическая закономерность, которую еще предстоит объяснить. Например, может оказаться, что вариант номер 25 гена А распространен у потомков какой-нибудь знатной семьи, которые традиционно богаты и следят за своим здоровьем и поэтому живут дольше, — а любому другому человеку этот вариант гена никакой пользы не принесет.

Так как же правильно ответить на вопрос, зависит продолжительность жизни от генов или нет? Для этого ученые пользуются понятием наследуемости. Это вклад генетического разнообразия в разнообразие продолжительности жизни. Иными словами, наследуемость — это точность генетической модели: сколько случаев долголетия можно предсказать, основываясь на генотипах людей.

Сейчас считается, что наследуемость долголетия — 15–30%. Хотя и эти цифры могут быть завышены. Дело в том, что, когда исследователи подсчитывают наследуемость, они сравнивают наблюдаемый разброс в долголетии с ожидаемым. А ожидаемые значения рассчитывают в такой ситуации, когда люди скрещиваются случайным образом, то есть выбирают себе супругов независимо от генетических факторов. Однако это не всегда может быть так. В одной из работ ученые обнаружили, что продолжительность жизни часто бывает похожа даже у некровных родственников. Так, если муж и жена живут примерно одинаковое время, это может означать, что они ведут одинаковый образ жизни. Но если у мужа и сестры его жены, которые живут порознь, продолжительность жизни похожа, то это значит, что муж каким-то образом выбрал жену с близким сроком жизни. Мы до сих пор не знаем, как это могло бы работать, но с учетом избирательности скрещивания у людей реальное значение наследуемости может быть гораздо меньше — около 4–7%, по предварительным оценкам.

Кроме того, наследуемость может изменяться в зависимости от возраста. Когда человек только появляется на свет, его шансы прожить столько же, сколько и его предшественники, относительно невысоки. Но, если ему удалось дожить до 60 лет, прогноз становится более благоприятным и улучшается с каждым годом. Недавние подсчеты показали, что наследуемость продолжительности жизни достигает 30% только у 10% наиболее долго живущих людей. А вот короткая жизнь вообще, кажется, не наследуется.

Источник: книга “Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться”